艾滋病(ＡＩＤＳ)自從1981年首次被發(fā)現(xiàn)以來,至今醫(yī)學(xué)界仍未成功研究出可以徹底治療ＡＩＤＳ的方法,亦未成功制造疫苗以預(yù)防人類免疫缺陷病毒(ＨＩＶ,也稱艾滋病毒)感染,但研制出許多抑制逆轉(zhuǎn)錄酶(ＲＴ),阻斷ＨＩＶ的復(fù)制,減慢病毒的生長速度的藥物和方法�？拱滩∷幬镏饕幸韵聨最悾�
1 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物
這類藥物可作為ＲＴ（ＨＩＶ在轉(zhuǎn)錄ＤＮＡ過程中起主導(dǎo)作用的酶）的底物或競(jìng)爭(zhēng)性抑制藥阻止病毒的復(fù)制。這類藥物主要分為以下5類。
1.1 核苷類 為最早發(fā)現(xiàn)的ＨＩＶ ＲＴ抑制藥。疊氮胸苷(ＡＺＴ)是1987年在臨床上最先使用的抗ＨＩＶ藥物,單一或二聯(lián)治療ＨＩＶ感染。由于這種治療通常在6個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)明顯的耐藥性,而且對(duì)機(jī)體的免疫重建不佳,因而很少取得療效。目前臨床應(yīng)用的新藥有齊多夫定(ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ)、拉米夫定(ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ)等雙脫氧核苷類。主要治療ＡＩＤＳ及其相關(guān)綜合征,減少機(jī)會(huì)性感染,但仍無法根治ＡＩＤＳ,且大多數(shù)有嚴(yán)重不良反應(yīng),需長期或終身用藥。
1.2 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥 代表藥為地拉韋定(ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ),該藥與其他抗ＨＩＶ藥合用治療ＨＩＶ感染,包括新近感染而無癥狀的患者。另外,奈韋拉平(ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ)也為非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥,對(duì)對(duì)核苷類敏感或耐藥的ＨＩＶ病毒均有活性。近期研究發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)婦分娩時(shí)和嬰兒降生后一次性給予奈韋拉平,即可獲得與ＡＺＴ一樣的阻斷效果,而費(fèi)用卻低廉得多。
1.3 蛋白酶抑制藥 1995年蛋白酶抑制藥經(jīng)臨床試用后取得成功,其應(yīng)用標(biāo)志著ＡＩＤＳ患者生命和生活質(zhì)量出現(xiàn)了轉(zhuǎn)折。代表藥有沙喹那韋、利托那韋(ｒｉｔｏｎａｖｉｒ)和吲哚那韋等。該類藥物與核苷類聯(lián)用可有效地抑制ＨＩＶ復(fù)制,并減少不良反應(yīng)。
1.4 侵入抑制藥 侵入抑制藥是一種新的實(shí)驗(yàn)性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。本類藥物以干擾ＨＩＶ與宿主細(xì)胞的粘附融合而達(dá)到抗病毒的作用。目前處于研究階段的藥物有Ｔ 20和ＢＭＳ 806。
1.5 整合酶抑制藥 這類藥物的研究仍處于起始階段。核苷酸類是第一類與整合酶作用的藥物,其代表藥物是齊多夫定單核苷酸,另外還有二酮類、硫氮硫扎平類、咖啡酰基衍生物類、Ｌａｍｅｌｌａｒｉｎａ 20硫酸鹽類、苯乙烯喹啉類等部分處于研究階段的藥物。
2 免疫調(diào)節(jié)藥物如干擾素、白細(xì)胞介素2和丙種球蛋白等,都具有抗病毒、抗細(xì)菌感染和增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)的作用。其中白細(xì)胞介素2還可使患者淋巴細(xì)胞數(shù)增加,改善人體免疫功能。近年來,重組人生長激素在促進(jìn)生長、營養(yǎng)支持、代謝調(diào)理方面的顯著效果使其在ＡＩＤＳ治療中倍受關(guān)注。此外已建立的免疫功能抑制的動(dòng)物模型證明生長激素在免疫力增強(qiáng)和Ｔ細(xì)胞之間相互調(diào)節(jié)中也有一定作用,故其在ＡＩＤＳ治療領(lǐng)域有著廣闊的研究應(yīng)用價(jià)值。
3 抗機(jī)會(huì)性感染藥
臨床上抗ＡＩＤＳ輔助用藥的抗感染藥主要分為4類：
第1類用于卡氏肺孢子蟲肺炎,主要藥物為復(fù)方磺胺甲惡唑和戊雙咪,二者單用或復(fù)用均有一定療效。
第2類用于新型隱球菌感染,代表藥物為兩性霉素Ｂ和5 氟胞嘧啶,前者毒性和副作用大,需小劑量。
第3類用于細(xì)胞感染,根據(jù)細(xì)菌及藥敏試驗(yàn)來選用不同抗生素,對(duì)非典型鳥型分支桿菌感染的治療與抗結(jié)核相同,但時(shí)間稍長。
第4類為抗病毒性感染藥,尚無特效藥,主要靠對(duì)癥治療,常用的有阿昔洛韋、法昔洛韋等。
4 抗ＡＩＤＳ“雞尾酒”療法1996年,由華裔美籍科學(xué)家何大一提出的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法,是人類治療ＡＩＤＳ研究進(jìn)程中一個(gè)里程碑。這一被人們通俗地稱為“雞尾酒”療法的ＡＩＤＳ聯(lián)合療法,顯現(xiàn)了強(qiáng)大的抗病毒作用。采用該療法,ＡＩＤＳ患者血液中的病毒載量迅速下降,ＣＤ4細(xì)胞迅速增加。此后,美國和歐洲發(fā)達(dá)國家開始以此療法作為ＡＩＤＳ常規(guī)治療方法,予以廣泛應(yīng)用。近年來,其聯(lián)合用藥組方也進(jìn)一步調(diào)整,使療效更加明顯,對(duì)病毒抑制的時(shí)間也大大延長。然而該療法不能從感染者體內(nèi)徹底清除ＨＩＶ,治愈ＡＩＤＳ。而且價(jià)格昂貴,用藥有不良反應(yīng),停藥后病毒載量會(huì)反彈。于是,科學(xué)家又在治療方法上進(jìn)行新的探索,研制出ＡＩＤＳ治療新方法包括替代療法和間斷療法。替代療法即抗腫瘤藥羥基脲與核苷類的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥地丹諾辛合并運(yùn)用替代“雞尾酒”療法。替代療法的效能雖不及“雞尾酒”療法,但仍可在4～6個(gè)月內(nèi)使患者血液中的高病毒含量逐漸降低到很低水平,ＣＤ4細(xì)胞較慢地持續(xù)回升。治療過程中,患者的臨床癥狀和預(yù)后均得到明顯改善。同時(shí),由于此兩種藥物的作用原理不同,病毒不會(huì)產(chǎn)生耐藥。而且,其花費(fèi)較常規(guī)抗ＨＩＶ治療大為減少。間斷療法即在“雞尾酒”療法治療過程中間斷停藥。因?yàn)殚L期的“雞尾酒”治療,雖可使病毒降低到檢測(cè)不到的水平,但由于機(jī)體接觸不到病毒抗原的刺激,免疫系統(tǒng)對(duì)病毒的免疫力也在隨之下降,停藥后則會(huì)出現(xiàn)病毒反彈。據(jù)稱,間斷療法可在用藥期將病毒控制在低水平,停藥期反彈的病毒可對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行刺激,但又不致于造成嚴(yán)重的或長期的損傷。同時(shí),醫(yī)療費(fèi)用也可大大減少。
5 ＨＩＶ疫苗
ＨＩＶ疫苗包括滅活疫苗、活的感染性疫苗、病毒活疫苗、重組亞單位疫苗、肽疫苗、病毒樣顆粒、ＤＮＡ疫苗。目前,滅活疫苗僅用于治療性實(shí)驗(yàn),活的感染性載體疫苗部分正進(jìn)行Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn),重組亞單位疫苗如ｒｇｐ120、ｒｇｐ160等正進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ臨床實(shí)驗(yàn),少數(shù)肽和脂多肽疫苗以及一些病毒顆粒假病毒體疫苗也處于臨床前實(shí)驗(yàn)階段。目前,ＤＮＡ疫苗是廣受關(guān)注的熱點(diǎn),部分已進(jìn)入Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)階段。ＨＩＶ疫苗的研究進(jìn)展為艾滋病的有效防治帶來了福音。
6 抗ＡＩＤＳ中藥
國內(nèi)很早就開始了采用中藥治療ＡＩＤＳ的研究并取得了一定的成果,如發(fā)現(xiàn)香菇多糖、丹參、黃芪和甘草甜素等有調(diào)整免疫功能的作用。在美國,科學(xué)家對(duì)常用的中藥也進(jìn)行了各個(gè)方面的研究,發(fā)現(xiàn)有些中藥能直接殺死ＨＩＶ,有些中藥能間接地增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力,并能促進(jìn)抗體的生成。①增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力的中藥有:人參、西洋參、太子參、黃芪、白術(shù)、靈芝、茯芩、當(dāng)歸等。②促進(jìn)抗體生成、提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用的中藥有:肉桂、附子、仙靈脾、鎖陽、菟絲子等。③延長抗體活性的中藥有:麥冬、玄參、沙參、鱉甲、雞血藤、阿膠、女貞子等。④抗ＨＩＶ中藥有:豬苓、夏枯草、生甘草、七葉蓮、甲基黃、貓爪草、土大黃等。中藥毒副作用相對(duì)較小,價(jià)格便宜,有較好的臨床應(yīng)用前景。
7 其他
最新研究報(bào)道巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Ｍ ＣＳＦ)可用于ＡＩＤＳ晚期治療。這種藥物是一種將人血管細(xì)胞移植給倉鼠而增殖的糖蛋白,能激活小吞噬細(xì)胞,吞噬殺滅分支桿菌,達(dá)到針對(duì)ＡＩＤＳ晚期條件致病菌的治療的目的。另據(jù)報(bào)道能夠在2周內(nèi)殺滅患者血液中ＨＩＶ最高達(dá)99%的藥物Ｔ20在美研究成功。ＨＩＶ一旦侵入人體,主要攻擊免疫系統(tǒng)細(xì)胞�，F(xiàn)有的抗ＡＩＤＳ藥物通常是針對(duì)那些已經(jīng)侵入了細(xì)胞的ＨＩＶ,防止病毒自我復(fù)制。但是Ｔ 20的作用則是阻止病毒進(jìn)入健康的細(xì)胞。該藥已經(jīng)進(jìn)行了近1ａ的臨床試驗(yàn)。ＡＩＤＳ發(fā)病率在逐年上升,而大部分ＡＩＤＳ患者在不發(fā)達(dá)國家,因此尋找高效低毒、價(jià)格低廉的藥物、療法以及疫苗迫在眉睫。
1 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物
這類藥物可作為ＲＴ（ＨＩＶ在轉(zhuǎn)錄ＤＮＡ過程中起主導(dǎo)作用的酶）的底物或競(jìng)爭(zhēng)性抑制藥阻止病毒的復(fù)制。這類藥物主要分為以下5類。
1.1 核苷類 為最早發(fā)現(xiàn)的ＨＩＶ ＲＴ抑制藥。疊氮胸苷(ＡＺＴ)是1987年在臨床上最先使用的抗ＨＩＶ藥物,單一或二聯(lián)治療ＨＩＶ感染。由于這種治療通常在6個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)明顯的耐藥性,而且對(duì)機(jī)體的免疫重建不佳,因而很少取得療效。目前臨床應(yīng)用的新藥有齊多夫定(ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ)、拉米夫定(ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ)等雙脫氧核苷類。主要治療ＡＩＤＳ及其相關(guān)綜合征,減少機(jī)會(huì)性感染,但仍無法根治ＡＩＤＳ,且大多數(shù)有嚴(yán)重不良反應(yīng),需長期或終身用藥。
1.2 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥 代表藥為地拉韋定(ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ),該藥與其他抗ＨＩＶ藥合用治療ＨＩＶ感染,包括新近感染而無癥狀的患者。另外,奈韋拉平(ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ)也為非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥,對(duì)對(duì)核苷類敏感或耐藥的ＨＩＶ病毒均有活性。近期研究發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)婦分娩時(shí)和嬰兒降生后一次性給予奈韋拉平,即可獲得與ＡＺＴ一樣的阻斷效果,而費(fèi)用卻低廉得多。
1.3 蛋白酶抑制藥 1995年蛋白酶抑制藥經(jīng)臨床試用后取得成功,其應(yīng)用標(biāo)志著ＡＩＤＳ患者生命和生活質(zhì)量出現(xiàn)了轉(zhuǎn)折。代表藥有沙喹那韋、利托那韋(ｒｉｔｏｎａｖｉｒ)和吲哚那韋等。該類藥物與核苷類聯(lián)用可有效地抑制ＨＩＶ復(fù)制,并減少不良反應(yīng)。
1.4 侵入抑制藥 侵入抑制藥是一種新的實(shí)驗(yàn)性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。本類藥物以干擾ＨＩＶ與宿主細(xì)胞的粘附融合而達(dá)到抗病毒的作用。目前處于研究階段的藥物有Ｔ 20和ＢＭＳ 806。
1.5 整合酶抑制藥 這類藥物的研究仍處于起始階段。核苷酸類是第一類與整合酶作用的藥物,其代表藥物是齊多夫定單核苷酸,另外還有二酮類、硫氮硫扎平類、咖啡酰基衍生物類、Ｌａｍｅｌｌａｒｉｎａ 20硫酸鹽類、苯乙烯喹啉類等部分處于研究階段的藥物。
2 免疫調(diào)節(jié)藥物如干擾素、白細(xì)胞介素2和丙種球蛋白等,都具有抗病毒、抗細(xì)菌感染和增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)的作用。其中白細(xì)胞介素2還可使患者淋巴細(xì)胞數(shù)增加,改善人體免疫功能。近年來,重組人生長激素在促進(jìn)生長、營養(yǎng)支持、代謝調(diào)理方面的顯著效果使其在ＡＩＤＳ治療中倍受關(guān)注。此外已建立的免疫功能抑制的動(dòng)物模型證明生長激素在免疫力增強(qiáng)和Ｔ細(xì)胞之間相互調(diào)節(jié)中也有一定作用,故其在ＡＩＤＳ治療領(lǐng)域有著廣闊的研究應(yīng)用價(jià)值。
3 抗機(jī)會(huì)性感染藥
臨床上抗ＡＩＤＳ輔助用藥的抗感染藥主要分為4類：
第1類用于卡氏肺孢子蟲肺炎,主要藥物為復(fù)方磺胺甲惡唑和戊雙咪,二者單用或復(fù)用均有一定療效。
第2類用于新型隱球菌感染,代表藥物為兩性霉素Ｂ和5 氟胞嘧啶,前者毒性和副作用大,需小劑量。
第3類用于細(xì)胞感染,根據(jù)細(xì)菌及藥敏試驗(yàn)來選用不同抗生素,對(duì)非典型鳥型分支桿菌感染的治療與抗結(jié)核相同,但時(shí)間稍長。
第4類為抗病毒性感染藥,尚無特效藥,主要靠對(duì)癥治療,常用的有阿昔洛韋、法昔洛韋等。
4 抗ＡＩＤＳ“雞尾酒”療法1996年,由華裔美籍科學(xué)家何大一提出的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法,是人類治療ＡＩＤＳ研究進(jìn)程中一個(gè)里程碑。這一被人們通俗地稱為“雞尾酒”療法的ＡＩＤＳ聯(lián)合療法,顯現(xiàn)了強(qiáng)大的抗病毒作用。采用該療法,ＡＩＤＳ患者血液中的病毒載量迅速下降,ＣＤ4細(xì)胞迅速增加。此后,美國和歐洲發(fā)達(dá)國家開始以此療法作為ＡＩＤＳ常規(guī)治療方法,予以廣泛應(yīng)用。近年來,其聯(lián)合用藥組方也進(jìn)一步調(diào)整,使療效更加明顯,對(duì)病毒抑制的時(shí)間也大大延長。然而該療法不能從感染者體內(nèi)徹底清除ＨＩＶ,治愈ＡＩＤＳ。而且價(jià)格昂貴,用藥有不良反應(yīng),停藥后病毒載量會(huì)反彈。于是,科學(xué)家又在治療方法上進(jìn)行新的探索,研制出ＡＩＤＳ治療新方法包括替代療法和間斷療法。替代療法即抗腫瘤藥羥基脲與核苷類的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥地丹諾辛合并運(yùn)用替代“雞尾酒”療法。替代療法的效能雖不及“雞尾酒”療法,但仍可在4～6個(gè)月內(nèi)使患者血液中的高病毒含量逐漸降低到很低水平,ＣＤ4細(xì)胞較慢地持續(xù)回升。治療過程中,患者的臨床癥狀和預(yù)后均得到明顯改善。同時(shí),由于此兩種藥物的作用原理不同,病毒不會(huì)產(chǎn)生耐藥。而且,其花費(fèi)較常規(guī)抗ＨＩＶ治療大為減少。間斷療法即在“雞尾酒”療法治療過程中間斷停藥。因?yàn)殚L期的“雞尾酒”治療,雖可使病毒降低到檢測(cè)不到的水平,但由于機(jī)體接觸不到病毒抗原的刺激,免疫系統(tǒng)對(duì)病毒的免疫力也在隨之下降,停藥后則會(huì)出現(xiàn)病毒反彈。據(jù)稱,間斷療法可在用藥期將病毒控制在低水平,停藥期反彈的病毒可對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行刺激,但又不致于造成嚴(yán)重的或長期的損傷。同時(shí),醫(yī)療費(fèi)用也可大大減少。
5 ＨＩＶ疫苗
ＨＩＶ疫苗包括滅活疫苗、活的感染性疫苗、病毒活疫苗、重組亞單位疫苗、肽疫苗、病毒樣顆粒、ＤＮＡ疫苗。目前,滅活疫苗僅用于治療性實(shí)驗(yàn),活的感染性載體疫苗部分正進(jìn)行Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn),重組亞單位疫苗如ｒｇｐ120、ｒｇｐ160等正進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ臨床實(shí)驗(yàn),少數(shù)肽和脂多肽疫苗以及一些病毒顆粒假病毒體疫苗也處于臨床前實(shí)驗(yàn)階段。目前,ＤＮＡ疫苗是廣受關(guān)注的熱點(diǎn),部分已進(jìn)入Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)階段。ＨＩＶ疫苗的研究進(jìn)展為艾滋病的有效防治帶來了福音。
6 抗ＡＩＤＳ中藥
國內(nèi)很早就開始了采用中藥治療ＡＩＤＳ的研究并取得了一定的成果,如發(fā)現(xiàn)香菇多糖、丹參、黃芪和甘草甜素等有調(diào)整免疫功能的作用。在美國,科學(xué)家對(duì)常用的中藥也進(jìn)行了各個(gè)方面的研究,發(fā)現(xiàn)有些中藥能直接殺死ＨＩＶ,有些中藥能間接地增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力,并能促進(jìn)抗體的生成。①增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力的中藥有:人參、西洋參、太子參、黃芪、白術(shù)、靈芝、茯芩、當(dāng)歸等。②促進(jìn)抗體生成、提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用的中藥有:肉桂、附子、仙靈脾、鎖陽、菟絲子等。③延長抗體活性的中藥有:麥冬、玄參、沙參、鱉甲、雞血藤、阿膠、女貞子等。④抗ＨＩＶ中藥有:豬苓、夏枯草、生甘草、七葉蓮、甲基黃、貓爪草、土大黃等。中藥毒副作用相對(duì)較小,價(jià)格便宜,有較好的臨床應(yīng)用前景。
7 其他
最新研究報(bào)道巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Ｍ ＣＳＦ)可用于ＡＩＤＳ晚期治療。這種藥物是一種將人血管細(xì)胞移植給倉鼠而增殖的糖蛋白,能激活小吞噬細(xì)胞,吞噬殺滅分支桿菌,達(dá)到針對(duì)ＡＩＤＳ晚期條件致病菌的治療的目的。另據(jù)報(bào)道能夠在2周內(nèi)殺滅患者血液中ＨＩＶ最高達(dá)99%的藥物Ｔ20在美研究成功。ＨＩＶ一旦侵入人體,主要攻擊免疫系統(tǒng)細(xì)胞�，F(xiàn)有的抗ＡＩＤＳ藥物通常是針對(duì)那些已經(jīng)侵入了細(xì)胞的ＨＩＶ,防止病毒自我復(fù)制。但是Ｔ 20的作用則是阻止病毒進(jìn)入健康的細(xì)胞。該藥已經(jīng)進(jìn)行了近1ａ的臨床試驗(yàn)。ＡＩＤＳ發(fā)病率在逐年上升,而大部分ＡＩＤＳ患者在不發(fā)達(dá)國家,因此尋找高效低毒、價(jià)格低廉的藥物、療法以及疫苗迫在眉睫。