工藝驗證一般分為三個階段，第一階段工藝設計，第二階段商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，第三階段持續(xù)工藝確認。

 

　　由于第一階段為工藝表征階段，已在行業(yè)內(nèi)達成的共識。故本次指導原則主要為第二階段和第三階段提供相關建議。

 

工藝驗證基本原則

 

　　工藝驗證基本原則包括全生命周期管理原則和質(zhì)量風險管理原則。

 

　　全生命周期管理原則強調(diào)工藝驗證應覆蓋產(chǎn)品從工藝設計到商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)再到持續(xù)工藝確認的整個生命周期，確保生產(chǎn)出符合標準的產(chǎn)品。

 

　　質(zhì)量風險管理原則要求在工藝設計、驗證和持續(xù)確認過程中進行風險評估，識別關鍵要素，制定控制策略，降低風險。

 

工藝驗證的類型

 

　　工藝驗證的三種類型：首次工藝驗證、工藝再驗證和持續(xù)工藝確認。

 

　　首次工藝驗證是在工藝開發(fā)、設計完成后進行的，目的是證明商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)下工藝設計的有效性和工藝控制策略的適用性。應當涵蓋產(chǎn)品所有規(guī)格，并涵蓋所有生產(chǎn)線，以證明生產(chǎn)工藝在每條生產(chǎn)線上的可行性和穩(wěn)健性。

 

　　工藝再驗證包括“改變”性再驗證和“定期”再驗證，旨在證實已經(jīng)驗證過的工藝其“驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移。這通常在發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更后進行，或定期進行以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。

 

　　持續(xù)工藝確認是在產(chǎn)品生命周期中通過對商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的關鍵工藝參數(shù)及產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，持續(xù)確認生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控的狀態(tài)。這包括產(chǎn)品質(zhì)量與工藝的監(jiān)控與趨勢分析、產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析與評估等。強調(diào)工藝驗證的持續(xù)狀態(tài)，非回顧性驗證或年度質(zhì)量回顧，而是持續(xù)的監(jiān)控和確認。

 

工藝驗證的方法

 

　　工藝驗證的三種方法：傳統(tǒng)工藝驗證方法、連續(xù)工藝確證和混合方法。

 

　　傳統(tǒng)工藝驗證方法包括前驗證和同步驗證。前驗證是首選方法，適用于新產(chǎn)品、新處方、新工藝或新設備，在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)前進行，通常至少需要連續(xù)三批成功的工藝驗證。同步驗證在極個別情況下使用，如藥物短缺或市場需求極小。

 

　　連續(xù)工藝確證通過“工藝分析技術系統(tǒng)（PAT）”等技術，連續(xù)獲得質(zhì)量屬性和工藝數(shù)據(jù)，確證工藝的可行性和穩(wěn)健性，適用于工藝驗證生命周期的任何階段，并可替代傳統(tǒng)工藝驗證方法。

 

　　混合方法結合了傳統(tǒng)工藝驗證和連續(xù)工藝確證，適用于具有豐富產(chǎn)品與生產(chǎn)工藝知識的情況。這種方法可以根據(jù)不同的生產(chǎn)工序選擇使用傳統(tǒng)或連續(xù)工藝確證，驗證計劃中應明確說明采用何種方法。

 

商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證的實施步驟

 

　　商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證的實施步驟，包括驗證前的準備、驗證方案的制定、驗證活動的執(zhí)行以及驗證報告的撰寫。

 

　�、� 在實施商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證前，需要完成工藝設計、技術轉(zhuǎn)移、關鍵物料供應商批準、廠房設施設備確認以及分析方法確認或驗證等準備工作。這些步驟確保了工藝在科學和技術上是可行的，并且所有的條件都符合GMP要求。

 

　　② 工藝驗證方案的制定是實施前的重要環(huán)節(jié)。方案應明確關鍵工藝參數(shù)（CPP）、關鍵質(zhì)量屬性（CQA）和相關可接受標準。它還應包括生產(chǎn)工藝的描述、質(zhì)量標準、檢驗方法、取樣計劃、記錄和評估結果的方法等內(nèi)容，并需經(jīng)過相關部門審核批準。

 

　�、� 工藝驗證的開展應嚴格遵循批準的方案，記錄應及時、準確、清晰。任何偏差都需要評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并采取相應的糾正措施。如果發(fā)生重大偏差，可能需要重新進行工藝驗證。

 

　�、� 工藝驗證報告應在驗證活動結束后及時撰寫，匯總分析數(shù)據(jù)和結果，并使用統(tǒng)計學工具進行分析，以判斷是否符合方案要求，并明確工藝是否受控。報告中還應包括對偏差的評估和調(diào)查，以及對變更驗證方案的分析。

 

　�、� 持續(xù)工藝確認的實施是工藝驗證的延續(xù)，通過持續(xù)監(jiān)控和趨勢分析來確認生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。持續(xù)工藝確認計劃和報告是此階段的關鍵文檔，它們記錄了監(jiān)控活動的詳細信息和結果，確保工藝在整個生命周期中保持驗證狀態(tài)。

 

特殊情況的技術考慮

 

　　多規(guī)格產(chǎn)品工藝驗證

 

　　在采用傳統(tǒng)工藝驗證方法時，可以基于風險評估，采用括號法或矩陣法減少部分規(guī)格的驗證批次。

 

　　選擇驗證規(guī)格和批次的理由應在工藝驗證總計劃和方案中概述，并考慮對所有規(guī)格進行補充性驗證。

 

　　括號法適用于單個工藝元素可變，其他條件固定的情況；矩陣法則適用于不同規(guī)格產(chǎn)品間有多于一種變化時的工藝驗證。

 

　　包裝工藝驗證

 

　　對于無產(chǎn)品依賴性的包裝工藝，可以通過生命周期的設備確認來確保包裝工藝驗證。

 

　　矩陣法驗證包裝工藝時，應考慮不同包裝、屬性和參數(shù)的組合，通過設備確認期間對不同屬性組合的確認，替代具體產(chǎn)品包裝工藝驗證。

 

　　多批原液混合生產(chǎn)制劑的驗證

 

　　在工藝設計中，如果存在多批原液混合生產(chǎn)一批制劑的情況，應確保每批次原液的質(zhì)量符合要求、可追溯，工藝穩(wěn)定可控。

 

　　工藝驗證中應重點考察混合均勻性，包括驗證批次批量的代表性、解凍和混合過程的參數(shù)控制、配制后的均勻性等。

 

　　原液凍融的驗證

 

　　原液凍融過程的研究和驗證應綜合考慮凍融容器的性能、凍融容器與原液的相容性、原液質(zhì)量在凍融過程中的變化。

 

　　凍融袋的選型和性能驗證、凍融袋材質(zhì)與原液的相容性研究以及凍融工藝的驗證是關鍵點。

 

　　設備分組的工藝驗證

 

　　在中成藥提取、生物制品細胞培養(yǎng)等多條生產(chǎn)線上，使用相同的設備和工藝時，可以使用設備分組法進行工藝驗證。

 

　　此時，應評估對工藝知識的理解程度、關鍵工藝參數(shù)的數(shù)量及影響，以及工藝參數(shù)的控制能力等來確定每個設備組中每臺設備開展工藝驗證的批次數(shù)。

 

工藝驗證現(xiàn)場檢查要點

 

　　工藝驗證現(xiàn)場檢查要點主要集中在確保產(chǎn)品生產(chǎn)過程能夠穩(wěn)定、可控地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

 

　�、� 驗證計劃和風險評估

 

　　檢查是否進行了工藝驗證前的風險評估，驗證計劃是否完整，包括驗證范圍、目標、設計和計劃的合理性，以及是否基于風險評估結果制定工藝驗證計劃。

 

　�、� 工藝驗證前提條件的確認

 

　　對照驗證總計劃，檢查設備、設施、公用設施和系統(tǒng)是否已經(jīng)確認，分析方法是否已進行驗證或確認并符合要求，以及關鍵原輔料、包裝材料的生產(chǎn)商是否已批準確認。

 

　�、� 工藝驗證的實施

 

　　檢查工藝驗證方案的內(nèi)容是否完整合理，驗證方法、批次是否與風險評估結果一致。同時，檢查工藝過程及工藝參數(shù)與工藝驗證報告相關要求的一致性，以及批生產(chǎn)記錄中工藝步驟和參數(shù)執(zhí)行的一致性。

 

　�、� 偏差與糾正情況

 

　　關注工藝驗證中偏差與糾正情況，重大偏差應有補充性驗證方案，并重新進行驗證。所有偏差處理應經(jīng)過審核、批準。

 

　�、� 數(shù)據(jù)可靠性

 

　　查看相關設備、儀器的電子數(shù)據(jù)，關注驗證過程中生產(chǎn)、檢驗數(shù)據(jù)的可靠性。

 

　�、� 注冊核查與持續(xù)工藝確認

 

　　對照工藝開發(fā)報告，檢查工藝驗證方案、驗證報告中的關鍵工藝參數(shù)（CPP）、關鍵質(zhì)量屬性（CQA）和相關可接受標準與研發(fā)數(shù)據(jù)或工藝知識是否相符。同時，關注商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)過程中持續(xù)工藝確認的范圍和頻次。

 

　　⑦ 變更控制

 

　　檢查產(chǎn)品原輔料、包裝材料、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)場地等變更的工藝再驗證情況，是否符合預定的驗證計劃。

 

　�、� 文件保存

 

　　驗證文件（方案、報告、記錄等）是否保存完整，是否按規(guī)定保存期限進行保存。