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USP29-1116
由于操作過程中手工介入的增加以及人員接觸產(chǎn)品潛在性的增加，使得環(huán)境監(jiān)測(cè)程序的相對(duì)重要性增加。
環(huán)境監(jiān)測(cè)對(duì)于無(wú)菌操作生產(chǎn)的產(chǎn)品來說，遠(yuǎn)比生產(chǎn)后進(jìn)行終端滅菌的產(chǎn)品要重要得多。
確定和定量對(duì)后繼滅菌處理具有抗性的微生物，遠(yuǎn)比在制造環(huán)境周圍進(jìn)行微生物環(huán)境監(jiān)測(cè)要重要得多。
如果終端滅菌循環(huán)不是基于過度殺傷循環(huán)，而是基于生物負(fù)擔(dān)優(yōu)先滅菌，那么生物負(fù)擔(dān)的評(píng)估就是關(guān)鍵性的。
取樣策略應(yīng)當(dāng)是動(dòng)態(tài)性的，即監(jiān)測(cè)頻率和取樣策略位置的動(dòng)態(tài)性。其動(dòng)態(tài)調(diào)整是以趨勢(shì)特征為根據(jù)的。根據(jù)這一趨勢(shì)可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑黾踊驕p少取樣。
5.4 沉降菌計(jì)數(shù) 5.4.1 采樣點(diǎn)數(shù)目及其布置 5.4.1.1 最少采樣點(diǎn)數(shù)目 沉降法的最少采樣點(diǎn)數(shù)可按表2確定。
表2 最少采樣點(diǎn)數(shù)目
注：表中的面積，對(duì)于單向流潔凈室，指的是送風(fēng)面面積，對(duì)非單向流潔凈室是指的房間面積。
在滿足最少測(cè)點(diǎn)數(shù)的同時(shí)，還宜滿足最少培養(yǎng)皿數(shù)，見表3。
5.4.1.2 采樣點(diǎn)的布置
采樣點(diǎn)的位置可以同懸浮粒子測(cè)試點(diǎn)。
（a）工作區(qū)采樣點(diǎn)的位置離地0.8m～1.5m左右（略高于工作面）。
（b）可在關(guān)鍵設(shè)備或關(guān)鍵工作活動(dòng)范圍處增加采樣點(diǎn)。
潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范GB 50591-2010
E.8 懸浮微生物的檢測(cè)
E8.3 沉降菌檢測(cè)應(yīng)符合下列要求：
1、使用直徑90mm(φ90)的培養(yǎng)皿采樣。當(dāng)采用其他直徑培養(yǎng)皿時(shí)，應(yīng)使其總面積和φ90皿總面積相當(dāng)。
2、培養(yǎng)皿中灌注胰蛋白酶大豆瓊脂培養(yǎng)基，必須留樣作陰性對(duì)照。
3、培養(yǎng)皿表面應(yīng)經(jīng)適當(dāng)消毒清潔處理后，布置在有代表性的地點(diǎn)和氣流擾動(dòng)極小的地點(diǎn)。在亂流潔凈室內(nèi)培養(yǎng)皿不應(yīng)布置在送風(fēng)口正下方。
4、當(dāng)用戶沒有特定要求時(shí)，培養(yǎng)皿應(yīng)布置在地面及其以上0.8m之內(nèi)的任意高度。
5、每一間潔凈室或每一個(gè)控制區(qū)應(yīng)設(shè)1個(gè)陰性對(duì)照皿。
6、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)時(shí)也可協(xié)商布點(diǎn)位置和高度。
7、培養(yǎng)皿數(shù)應(yīng)不少于微粒計(jì)數(shù)濃度的測(cè)點(diǎn)數(shù)，如工藝無(wú)特殊要求應(yīng)大于等于表E.8.3中的最少培養(yǎng)皿數(shù)，另外各加一個(gè)對(duì)照皿。
GMP附錄一 無(wú)菌藥品第十一條 應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。
對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測(cè)外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測(cè)。
第十二條 應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測(cè)警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。
歐盟《GMP》附錄1 無(wú)菌藥品生產(chǎn)2008版
17、下表列出了各級(jí)區(qū)內(nèi)示例性生產(chǎn)操作（可參見第28條至第35條）
19、潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的動(dòng)態(tài)參考標(biāo)準(zhǔn)如下：
表1 基于控制環(huán)境重要性的建議取樣頻率
| 樣地面積 | 取樣頻率 |
| 潔凈級(jí)100或更好的設(shè)計(jì)室 | 每個(gè)操作交接 |
| 剛靠近潔凈級(jí)100的支持區(qū) (如10,000潔凈級(jí)) | 每個(gè)操作交接 |
| 其它支持區(qū)(100,000潔凈級(jí)) | 每周兩次 |
| 潛在的產(chǎn)品/容器接觸區(qū) | 每周兩次 |
| 其它無(wú)菌操作區(qū)但非產(chǎn)品接觸區(qū)支持區(qū)(100,000潔凈級(jí)或較低) |
每周一次 |
醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌的測(cè)試方法
GB/T 16294-2010
|
面積m2
|
潔凈度級(jí)別
|
||
| 100 |
10 000 |
10 0000 |
|
| <10 | 2～3 | 2 |
2 |
| ≥～<20 | 4 |
2 | 2 |
| ≥～<40 | 8 |
2 |
2 |
| ≥40～<100 | 16 |
4 |
2 |
| ≥100～<200 | 40 |
10 |
3 |
| ≥200～<400 | 80 |
20 |
6 |
| ≥400～<1000 | 160 |
40 |
13 |
| ≥1000～<2000 | 400 |
100 |
32 |
| 2000 | 800 |
200 |
63 |
表3 最少培養(yǎng)皿數(shù)
| 潔凈度級(jí)別 | 所需∅90mm培養(yǎng)皿數(shù)（以沉降0.5h 計(jì)） |
| 100 | 14 |
| 10 000 | 2 |
| 100 000 | 2 |
| 300 000 | 2 |
潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范GB 50591-2010
GMP附錄一 無(wú)菌藥品
表4 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)
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潔凈度級(jí)別 |
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注：（1）表中各數(shù)值均為平均值；
（2）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。
歐盟《GMP》附錄1 無(wú)菌藥品生產(chǎn)2008版
當(dāng)實(shí)施無(wú)菌操作時(shí)，應(yīng)經(jīng)常的對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和表面取樣法（如：藥簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣須避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。
在成品批檔案審核，應(yīng)同時(shí)考慮環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果，決定是否放行。
表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。
除生產(chǎn)操作之外，還需進(jìn)行其他微生物監(jiān)控，例如在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔和消毒操作后。
注：(a)表中各數(shù)值均為平均值；
(b) 單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)。
