2015年5月26日，CFDA在其官方網(wǎng)站發(fā)布了《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》計算機化系統(tǒng)和確認與驗證兩個附錄的公告（2015年第54號）并將于2015年12月1日生效。其實早在2011年歐盟即發(fā)布了新修訂版的歐盟GMP附錄11《計算機化系統(tǒng)》，同時相應修訂了歐盟GMP的第4章《文件》，二者均于2011年6月30日起生效實施。

    我們先看一下CFDA該附錄頒布歷程：2013年3月21日CFDA首次發(fā)布該附錄初版征求意見稿；2014年6月17日CFDA又更新發(fā)布了該附錄的第二版并繼續(xù)向社會征求意見。相比較而言，第一版的征求意見稿從內容上來說，更接近EUGMP 附錄11《計算機化系統(tǒng)》的2008年草稿版，而第二版則更接近EUGMP 附錄11《計算機化系統(tǒng)》2011年正式版。因此我們不難看出，國內在該領域的監(jiān)管要求已經(jīng)基本靠攏和接近歐盟水平了。

    新修訂的計算機化系統(tǒng)附錄較2014年第二版征求意見稿變化并不大（僅在基于風險的供應商審計、整個生命周期內維護驗證狀態(tài)、計算機化系統(tǒng)放行產(chǎn)品的規(guī)定等細節(jié)有一些調整），但整體語言和文字表述更加嚴謹。全文結合了國際新的趨勢及熱點理念：

    基于風險—質量風險管理要貫穿系統(tǒng)生命周期全過程

    基于科學—對流程和產(chǎn)品充分理解；采用軟件分級管理的策略

    基于質量體系—有效質量體系下實施計算機化系統(tǒng)（及電子數(shù)據(jù)）管理

    基于生命周期—在整個生命周期內保持計算機化系統(tǒng)驗證受控狀態(tài)

    也包含了ISPE GAMP5良好自動化生產(chǎn)實踐指南中的一些知識觀點：

    軟件分級管理

    供應商審計

    物理的和邏輯的防護

    權限管理

    審計跟蹤

    電子數(shù)據(jù)的備份與恢復

    應急及突發(fā)事件管理

    深度解析

    范圍

    第一條。描述了本附錄的適用范圍：適用于在藥品生產(chǎn)質量管理過程中應用的計算機化系統(tǒng)。同時明確了系統(tǒng)組成“由一系列硬件和軟件組成，以滿足特定的功能”。按照PIC/SPI011-3指南的定義，計算機化系統(tǒng)（ComputerizedSystem）由計算機系統(tǒng)（ComputerSystem）和被其控制的功能或流程組成。

    原則

    第二條、第三條和第四條。主要描述了風險管理和供應商管理兩個方面的要求。對于風險管理：一方面是整個生命周期要實施風險管理，自動代替人工操作不會帶來負面影響及總體風險增加；另一方面是驗證的范圍和程度要基于風險評估的結果來確定。對于供應商管理：需要制定相應規(guī)程，需要有明確的協(xié)議明確供應商及制藥企業(yè)雙方職責，需要基于風險評估的結果實施供應商審計并形成文件化的記錄。

    人員

    第五條。該章節(jié)強調了在系統(tǒng)驗證、使用、維護、管理過程中各職能部門人員的緊密配合，并要求明確各自權限和職責；人員要接受相應培訓以適合其崗位工作；而且對實施培訓和指導工作的人員（即指培訓老師）提出了要求：“確保有適當?shù)膶�業(yè)人員……”。

    驗證

    第六條。應用程序的驗證與基礎架構的確認實際上是按照軟件分類的原則（可參考ISPE良好自動化實踐規(guī)范，以下簡稱GAMP5，軟硬件分類）實施不同生命周期驗證活動，其實也是采用風險管理的理念—軟硬件類別不同導致其系統(tǒng)復雜性和新穎性帶來的風險不同，從而驗證的程度（或深度）不同。

    采用基于科學的風險評估來確認計算機化系統(tǒng)確認驗證的范圍和程度（比如：通過GxP關鍵性評估確定驗證的范圍，通過功能性風險評估確定驗證的程度）；

    確保整個生命周期內系統(tǒng)處于驗證的受控狀態(tài)（可供參考的方法是在系統(tǒng)運行維護階段遵循變更和配置管理，安全管理，對系統(tǒng)實施定期評估等）。

    第七條。需要制定GMP關鍵計算機化系統(tǒng)清單并及時更新。

    第八條。需要對通用商用軟件進行審核確保滿足用戶需求（即實施設計確認時需對通用商用軟件進行確認）；需要制定針對定制系統(tǒng)（即5類軟件系統(tǒng)）驗證實施規(guī)程。

    第九條。在確認驗證過程中，對于系統(tǒng)數(shù)據(jù)出現(xiàn)轉換及遷移情況需確認數(shù)據(jù)的值及意義沒有改變（舉例比如：發(fā)酵罐PLC設備將罐壓數(shù)據(jù)通過通訊協(xié)議轉移至DCS系統(tǒng)，則在DCS系統(tǒng)的OQ檢查時需要確認二者數(shù)值一致性；信號轉換的I/O測試）。

    系統(tǒng)

    第十條。對安裝計算機化系統(tǒng)的物理環(huán)境做出規(guī)定，制藥企業(yè)制定URS和進行系統(tǒng)設計時需要考慮進去，IQ中對系統(tǒng)的安裝位置進行確認，保證系統(tǒng)的安裝環(huán)境是不受外來因素干擾的。

    第十一條。對關鍵系統(tǒng)的技術資料提出需求（比如功能說明、硬件設計說明、軟件設計說明、電路圖、網(wǎng)絡結構圖等），這些技術資料要及時更新保證和實際狀態(tài)一致。

    第十二條。軟件分級管理與供應商審計（同上所述）。

    第十三條。針對軟件的全面測試，根據(jù)軟件級別的不同其測試的程度也將不同（比如：針對五類軟件系統(tǒng)的源代碼審核和模塊測試，針對四類軟件系統(tǒng)的配置測試，然后是基于“黑盒”的功能測試、需求測試，以及包括結合實際工藝或流程的性能測試）。

    第十四條。對系統(tǒng)的訪問權限控制提出要求，并且要求制定規(guī)程定期檢查授權的使用、變更與取消。值得提出來引起注意的是，CFDA也許出于國內實際情況考慮，做出了硬件不足軟件補的讓步—“對于系統(tǒng)自身缺陷，無法實現(xiàn)人員控制的，必須具有書面程序、相關記錄本及相關物理隔離手段，保證只有經(jīng)許可的人員方能進行操作”。需要注意的是，歐盟和FDA并沒有類似要求。大部分的企業(yè)目前不是硬性缺陷的問題，而是制定規(guī)程進行有效管理的問題。

    第十五條。對人工輸入數(shù)據(jù)的準確性提出復核的要求，復核的方式可以是另外的操作人員或者是經(jīng)過驗證的電子方式（比如經(jīng)過驗證的稱量配料系統(tǒng)通過報警提示能夠完成“超重”、“欠重”、“批號錯誤”、“忘記去皮”等關鍵信息復核，則崗位無需配備另一名用于復核的操作人員；再比如數(shù)據(jù)輸入的有效性符合：范圍和小數(shù)點位數(shù)，超出指定范圍和有效位數(shù)的數(shù)據(jù)無法輸入）。

    第十六條。對審計跟蹤提出要求（根據(jù)“風險評估的結果來考慮”給系統(tǒng)加入此功能），注意“每次修改已輸入的關鍵數(shù)據(jù)均應當經(jīng)過批準，并應當記錄更改數(shù)據(jù)的理由”，這里記錄更改數(shù)據(jù)的理由容易被制藥企業(yè)所忽視。

    第十七條。對計算機化系統(tǒng)的變更做出詳細規(guī)定。制藥企業(yè)應制定針對計算機化系統(tǒng)的變更管理規(guī)程，并按照既定的規(guī)程實施變更活動。如果第十四條“存在硬性缺陷”，則此條其實是無法實現(xiàn)的。

    第十八條。對于記錄的形式（電子的、物理的或者混合的）做出說明。“應當有文件明確規(guī)定以電子數(shù)據(jù)為主數(shù)據(jù)還是以紙質打印文稿為主數(shù)據(jù)”容易被制藥企業(yè)忽視。企業(yè)采用從計算機化系統(tǒng)“謄抄”紙質版數(shù)據(jù)支持報告放行的做法，并不能規(guī)避對“電子記錄”的監(jiān)管要求，此時紙質和電子的一致性也是檢查員關注的重點，這也是數(shù)據(jù)完整性的問題

    第十九條。對于采用電子數(shù)據(jù)作為主數(shù)據(jù)的情況，提出管理要求，包括不限于：電子數(shù)據(jù)要能打印成清晰易懂的物理文稿（即一般人可讀的物理文件）；物理或電子的方式儲存以及定期檢查可讀性和完整性；起草備份恢復規(guī)程按照記錄的既定時限要求進行數(shù)據(jù)的備份管理等

    第二十條和第二十一條。對制定應急方案、制定故障處理規(guī)程、實施糾正預防措施提出要求�？蓞⒖糏SPEGAMP5的附錄O4“突發(fā)事件管理”和附錄O10“業(yè)務連續(xù)性管理”。

    第二十二條。對采用計算機化系統(tǒng)進行產(chǎn)品放行的情形作出明確規(guī)定。這其實就是前面提及的“審計跟蹤”在產(chǎn)品放行環(huán)節(jié)的一個特定應用而已。對比EUGMP 附錄11的第15條：當計算機化系統(tǒng)被用于記錄認證和批放行時，系統(tǒng)應僅僅允許質量受權人來對該批次進行放行，同時應明確識別和記錄放行批次的人。此過程應通過使用電子簽名來實現(xiàn)。歐盟比中國要求要嚴格。

    第二十三條。對電子數(shù)據(jù)可采用電子簽名的做法及其要求作出說明，“電子簽名應當遵循相應法律法規(guī)的要求”。對于制藥領域可供借鑒的相關法規(guī)，一般均采用USFDA的21CFRPart11美國聯(lián)邦法規(guī)第21篇第11條款，此標準之下FDA將認為電子記錄、電子簽名、和在電子記錄上的手簽名是可信賴的、可靠的并且通常等同于紙質記錄和在紙上的手寫簽名。

    術語

    第二十四條。對電子簽名、電子數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)審計追蹤、數(shù)據(jù)完整性等七個專用術語進行了詮釋。

    新修訂附錄帶來的影響

    眾所周知，科學技術是不斷向前發(fā)展進步的，隨著工業(yè)自動化、信息化在制藥領域的發(fā)展，越來越多的制藥企業(yè)開始嘗試采用DCS（集散控制系統(tǒng)）、ERP（企業(yè)資源計劃）、MES（生產(chǎn)執(zhí)行系統(tǒng)）、LIMS（實驗室信息管理系統(tǒng)）等工藝控制、數(shù)據(jù)管理或流程管理系統(tǒng)進行企業(yè)資源、流程、數(shù)據(jù)的高效整合和優(yōu)化，實現(xiàn)“少人化”、“無紙化”生產(chǎn)、辦公及管理。如何有效管理這些計算機化系統(tǒng)，使其在給制藥企業(yè)帶來便利的同時，又不會引入對患者安全、產(chǎn)品質量和數(shù)據(jù)完整性的GMP風險，在此之前的中國GMP法規(guī)沒有任何的約束或指導。

    本附錄的正式頒布及實施，將填補國內GMP對計算機化系統(tǒng)的監(jiān)管空白。由于國內制藥領域（不管從監(jiān)管層還是制藥企業(yè)）對計算機化系統(tǒng)管理認知相對起步較晚，因此該附錄的正式頒布并實施，一方面將整體提升和加強國內制藥企業(yè)對于計算機化系統(tǒng)（以及電子數(shù)據(jù)）的管理水平，降低計算機化系統(tǒng)導致的GMP風險，但另一方面對于大部分之前沒有國際認證經(jīng)驗的制藥企業(yè)來說全新的監(jiān)管要求也勢必會帶來非常嚴峻的挑戰(zhàn)。

    面臨挑戰(zhàn)

    監(jiān)管機構及制藥企業(yè)（包括供應商）將面臨如下挑戰(zhàn)：

    某些老舊的計算機化系統(tǒng)存在硬性缺陷導致無法合規(guī)且合用，系統(tǒng)升級改造困難（或根本找不到原來的軟件商來實施升級改造）；

    檢查員、制藥企業(yè)人員、供應商（或第三方）的知識、能力、經(jīng)驗及技能水平不能適應新的法規(guī)需求，去實施其職責范圍的活動（如實施GMP檢查、實施GMP生產(chǎn)或檢驗活動、實施計算機化系統(tǒng)的設計建造及確認驗證活動）；

    如何有效搭建計算機化系統(tǒng)（及數(shù)據(jù)完整性）管理體系，更進一步的，如何按照既定的管理規(guī)程在整個系統(tǒng)生命周期內去有效地實施管理也將是制藥企業(yè)質量管理人員所面臨的困難；