天然自身抗體(natural autoantibody,NAA)是指在沒有任何抗原主動免疫的情況下，正常機體內天然產生并存在的免疫球蛋白。歷史上人們對NAA的認識經歷了一個復雜而矛盾的過程，從一開始把所有的自身抗體一概看作是"可怕的自身毒素（horror autotoxicus）"，到發(fā)現(xiàn)并證實了NAA在正常人體內的存在，目前已逐步認識到NAA具有一系列重要的生物學功能，是機體天然免疫的重要組成部分。作為生理機制的NAA正在引起學術界的高度關注，有關NAA的研究論著數(shù)量也在迅速增多。
NAA具有IgM、IgG和IgA三種同種型，在胚胎及新生兒時期主要為IgM，而成人則絕大部分屬于IgG。NAA的同種型從μ鏈向γ鏈轉變的機制尚不清楚，有人推測天然自身反應性B細胞本身可能具有從μ鏈向γ鏈轉變的能力，而無需與T細胞進行反應，也有人認為成年個體血清中自身反應性IgG的產生有可能是天然自身反應性B細胞遭遇具有與自身表位相似的外來抗原的結果。
在與抗原結合方面，NAA具有多反應性(poly-reactivity)的特點，能夠識別數(shù)種自身或/和外來的抗原。多反應性的存在并不意味著NAA完全缺乏與抗原結合的特異性，每種自身反應性NAA都具有一套與眾不同的特異性靶抗原。分析NAA的分子結構，發(fā)現(xiàn)其互補性決定區(qū)3（CDR3）是決定多反應性的主要部位，如將一多反應性單克隆抗體的重鏈CDR3移植到一個本來是單一反應性的IgG分子上，可以使該IgG獲得多反應活性。
早期的文獻表明NAA與自身抗原的結合具有低親和力（affinity）和高親合力（avidity）的特點。但近年發(fā)現(xiàn)NAA的親和力變異很大，解離常數(shù)多在10 -5－10 -8 M范圍，有人發(fā)現(xiàn)對IL-1α特異的NAA的解離常數(shù)高達5×10-11M。天然自身抗體并不一定必須具有較高的親和力才能產生有效的免疫應答。低親和力NAA間的網絡性交互反應可以產生新的生物學活性，這些活性源于網絡的綜合效應，而不一定為組成網絡的各獨立成分所具備。
締合性（connectivity）是用來描述抗體可變區(qū)（V區(qū)）與互補的Ig可變區(qū)或淋巴細胞表面受體可變區(qū)之間反應程度的概念。NAA表現(xiàn)出比外來抗原主動免疫所產生的"免疫"抗體更高的締合性。NAA能識別自體血清中Ig的獨特型，可為體液免疫系統(tǒng)提供構建V區(qū)介導的強大的網絡潛力。通過與膜表面抗原結合，NAA可以激活B淋巴細胞，來調節(jié)整個B細胞的功能狀態(tài)，包括NAA抗體的表達。正常IgG對全部T細胞repertoire的選擇也具有重要潛能。因此，具有締合性的NAA在維持機體自身穩(wěn)定，特別是免疫系統(tǒng)的自穩(wěn)態(tài)中具有非常重要的作用。
按照B細胞定位及表面標志的不同，可以將其分為傳統(tǒng)的CD5-B細胞（B-2細胞）、腹腔CD5 B細胞（B-1a細胞）和腹腔CD5- B細胞（B-1b細胞），目前多數(shù)學者認為B-1a細胞是產生NAA的主要細胞。人類胚胎期的B細胞repertoire主要表達自身反應性克隆，而此時CD5 B細胞構成脾B細胞的50-70%，臍帶血和肝B細胞的90%。但亦有資料顯示CD5- B細胞也可以產生多反應性NAA，而類風濕性關節(jié)炎和Sjogren's綜合征患者循環(huán)血中CD5 B細胞的數(shù)量增加，這些細胞被證明能夠產生高親和力的病理性自身抗體，所以NAA產生的細胞學基礎尚需要進行更深入的研究加以闡明。
對人類天然自身抗體、外源性抗原誘導產生的單克隆抗體以及與自身免疫性疾病相關的單克隆抗體三者V區(qū)基因的分析研究，發(fā)現(xiàn)了一些它們各自抗原結合位點的基因結構特點。大多數(shù)NAA由胚系基因編碼，而且實際上不發(fā)生突變，但編碼NAA的胚系基因具有經體細胞突變后編碼病理性自身抗體的潛能。
IgG和IgM天然自身抗體都各自識別一組保守的自身抗原，且保持終生穩(wěn)定。用ELISA方法觀察NAA的抗原特異性，發(fā)現(xiàn)在鼠和人類，NAA可以與許多進化上保守的膜表面抗原、胞漿內抗原及循環(huán)血中的抗原成分結合。NAA還可以與某些病理性自身抗體識別共同的自身抗原，如甲狀腺球蛋白、中性粒細胞胞漿抗原、內源性因子（intrinsic factor）、因子Ⅷ（Ⅷ factor）、腎小球基底膜等。
隨著免疫學基礎理論的發(fā)展和研究技術的進步，一些具有自身反應特性的抗體和免疫活性細胞逐漸被發(fā)現(xiàn)廣泛地存在于正常的個體當中，越來越多的免疫學研究者開始認識到，自身免疫(autoimmunity)作為一種機制，不僅存在于自身免疫性疾病，也存在于正常生理情況，故有"生理性"(physiological)與"病理性"(pathological)之分。這一觀念上的轉變，被視為20世紀80年代以來免疫學基礎理論的重大進展之一。
NAA作為"生理性自身免疫"或稱"正常自身免疫"(normal autoimmunity)的重要組成部分，在維護機體免疫狀態(tài)平衡、調節(jié)生理機能、防御感染、監(jiān)視腫瘤等多方面具有重要的意義。綜合文獻中的報道，NAA的生理功能主要有以下幾個方面：①通過抗原交叉反應的特性識別病原微生物，可作為防御外來感染的第一道防線；②協(xié)助清除衰老或凋亡的細胞，參與生理穩(wěn)定狀態(tài)的調節(jié)；③參與向T細胞遞呈抗原的作用；④能夠結合并封閉超抗原、中和炎癥介質從而發(fā)揮抗炎活性；⑤對腫瘤的發(fā)生有監(jiān)視作用，可以通過結合于惡變細胞膜表面抗原而阻抑腫瘤的發(fā)展，或協(xié)助免疫細胞進行識別和殺傷；⑥通過抗獨特型作用中和自發(fā)和少量產生的病理性自身抗體，防止自身免疫病的發(fā)生；⑦通過與T細胞、B細胞表面受體的結合影響這兩種免疫細胞 repertoire的形成，參與免疫系統(tǒng)自身穩(wěn)定的調節(jié)。