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      方法驗證流程與相關的法規(guī)標準依據(jù)！
      

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發(fā)布日期：2021-10-25

      

      核心提示：相信很多小伙伴都都是不了解的，即使了解也不能準確的給出具體的答案。任何分析檢測的目的都是為了獲得穩(wěn)定、可靠和準確的數(shù)據(jù)，
      



      


      

      

      相信很多小伙伴都都是不了解的，即使了解也不能準確的給出具體的答案。任何分析檢測的目的都是為了獲得穩(wěn)定、可靠和準確的數(shù)據(jù)，方法驗證在其中起著極為重要的作用。方法驗證的結果可以用于判斷分析結果的質量、可靠性和一致性，這是所有質量管理體系不可分割的一部分。
      


      

      一般在下列情況下，要求對分析方法進行驗證、確認（或稱證實）或重新驗證：
      （1）首次用于常規(guī)檢測前；
      （2）轉到另一個實驗室時；
      （3）對于驗證過的方法，其條件或方法參數(shù)發(fā)生變化時（例如，儀器性能參數(shù)發(fā)生改變或樣品基質不同時），并且這種變化超出了方法的原適用范圍。

      

      對實驗室有影響的法規(guī)和質量管理標準一般都要求進行方法驗證。有的法規(guī)中直接使用“驗證或確認”一詞，并列出特定參數(shù)，也有的法規(guī)用這樣的陳述暗示驗證要求——“檢測方法應適合于預期用途。”

      

      

       國內主要法規(guī)標準
      

      國內第三方檢測機構一般均非標準制修訂機構，方法驗證或確認的來源基本來自資質認定或實驗室認可的要求，主要依據(jù)如下：
      01
      

      CNAS-CL01:2006
      

      方法選擇：實驗室制定的或采用的方法如能滿足預期用途并經過確認，也可使用。所選用的方法應通知客戶。在引入檢測或校準之前，實驗室應證實能夠正確地運用這些標準方法。如果標準方法發(fā)生了變化，應重新進行證實。
      


      

      （1）實驗室應對非標準方法、實驗室設計（制定）的方法、超出其預定范圍使用的標準方法、擴充和修改過的標準方法進行確認，以證實該方法適用于預期的用途。確認應盡可能全面，以滿足預定用途或應用領域的需要。實驗室應記錄所獲得的結果、使用的確認程序以及該方法是否適合預期用途的聲明。

      

      按預期用途進行評價所確認的方法得到的值的范圍和準確度，應與客戶的需求緊密相關。這些值諸如：結果的不確定度、檢出限、方法的選擇性、線性、重復性限和/或復現(xiàn)性限、抵御外來影響的穩(wěn)健度和/或抵御來自樣品（或測試物）基體干擾的交互靈敏度。

      

      02
      

      實驗室資質認定評審準則
      

      實驗室應確認能否正確使用所選用的新方法。如果方法發(fā)生了變化，應重新進行確認。實驗室應確保使用標準的最新有效版本。實驗室自行制訂的非標方法，經確認后，可以作為資質認定項目，但僅限特定委托方的檢測。

      

      03
      

      司法鑒定機構資質認定評審準則
      

      司法鑒定機構應當證實能否正確使用所選用的標準方法。標準方法發(fā)生變化應當重新進行證實。司法鑒定機構自行制訂的非標準方法，經省級以上司法行政機關指定的組織確認后，可以作為資質認定項目。

      

      04
      

      CNAS-CL02:2013
      

      檢驗程序的確認：實驗室應對以下來源的檢驗程序進行確認：
      

      a) 非標準方法；
      b) 實驗室設計或制定的方法；
      c) 超出預定范圍使用的標準方法；
      d) 修改過的確認方法。方法確認應盡可能全面，并通過客觀證據(jù)（以性能特征形式）證實滿足檢驗預期用途的特定要求。
      （注：檢驗程序的性能特征宜包括：測量正確度、測量準確度、測量精密度（含測量重復性和測量中間精密度）、測量不確定度、分析特異性（含干擾物）、分析靈敏度、檢出限和定量限、測量區(qū)間、診斷特異性和診斷靈敏度。）

      

      05
      

      CNAS-CL08:2013
      

      鑒定機構應對非標準方法進行確認以證實該方法適用于預期的用途，并保存使用的確認程序、所獲得的結果、以及該方法是否滿足預期鑒定目的的評價等記錄。
      


      

      按預期用途對鑒定方法進行確認時，鑒定機構應有證據(jù)證明對影響結果的因素進行了評價。所確認的鑒定方法的值范圍和準確度應與客戶的需求緊密相關。
      諸如：結果的不確定度、檢出限、方法的選擇性、線性、重復性限和/或復現(xiàn)性限、抵御外來影響的穩(wěn)健度和/或抵御來自檢材/樣本基體干擾的交互靈敏度。

      

      06
      

      其他
      

      CNAS-CL52:2014《CNAS-CL01<檢測和校準實驗室能力認可準則>應用要求》：在引入檢測或校準方法之前，實驗室應對其能否正確運用這些標準方法的能力進行驗證，驗證不僅需要識別相應的人員、設施和環(huán)境、設備等，還應通過試驗證明結果的準確性和可靠性，如精密度、線性范圍、檢出限和定量限等方法特性指標，必要時應進行實驗室間比對。
      


      

      CNAS-CL10:2012《檢測和校準實驗室能力認可準則在化學檢測領域的應用說明》：
      方法的選擇：實驗室應對首次采用的檢測方法進行技術能力的驗證，如檢出限、回收率、正確度和精密度等。如果在驗證過程中發(fā)現(xiàn)標準方法中未能詳述但影響檢測結果的環(huán)節(jié)，應將詳細操作步驟編制成作業(yè)指導書，作為標準方法的補充。當檢測標準發(fā)生變更涉及到檢測方法原理、儀器設施、操作方法時，需要通過技術驗證重新證明正確運用新標準的能力。

      

      方法確認：a) 任何對標準方法的偏離，都必須進行實驗室確認，即使所采用的替代技術可能具有更好的分析性能。b) 實驗室應通過試驗方法的檢出限、精密度、回收率、適用的濃度范圍和樣品基體等特性來對檢測方法進行確認。

      

      CNAS-CL09:2013要求：標準方法引入檢測之前，實驗室應證實能夠正確地運用這些方法，并未清晰說明如何證實，而對非標方法的確認提供的參考資料，比如SN/T 3266-2012《食品微生物檢驗方法確認技術規(guī)范》；CNAS-CL18:2013規(guī)定標準方法必要時才進行技術驗證；CNAS-CL44:2013和CNAS-CL56:2014僅規(guī)定非標準方法（包括實驗室自制定方法）才需要確認；CNAS-CL55:2014僅規(guī)定：以軟件方式、物理方式或采樣方式等標準未明確的方法進行低輻照度試驗時，實驗室應對該方法進行確認。

      

      除化學領域明確規(guī)定應對標準方法進行確認或驗證外，其他領域僅要求對非標方法進行確認或驗證，或者未做規(guī)定，而且對確認和驗證是否有區(qū)別也未作說明。但是CNAS-CL52:2014是與CNAS-CL01:2006同步應用的，具有等同效力，因此其他領域如未對標準方法確認或驗證進行規(guī)定的，應參考CNAS-CL52執(zhí)行。

      

      

      國外主要法規(guī)標準
      


      

      01
      

      美國FDA
      

      cGMP（藥品動態(tài)生產質量管理規(guī)范）和GLP（臨床前研究實驗室質量管理規(guī)范）等法規(guī)要求必須進分析方法的驗證。美國cGMPs 提出了驗證要求：

      

      （1）應用檢測方法時，應建立并記錄準確度、靈敏度、專屬性以及重現(xiàn)性；

      

      （2）實驗室的記錄應包含用于樣品檢測的每個方法的聲明。聲明中應指明建立方法的數(shù)據(jù)位置，這些數(shù)據(jù)應能證明該檢測方法在應用于產品檢測時符合特定的準確度和可靠性標準要求。所有檢測方法的適用性應在實際應用條件下得到證實；

      

      （3）如對應用于檢測的已確認方法有任何變更，應保存完整的變更記錄。該記錄中應包含變更原因以及相關數(shù)據(jù)，以證實方法變更后的樣品檢測結果至少能達到原方法相同的準確度和可靠性；

      

      FDA GLP 法規(guī)21 CFR 第58 部分并未用到“驗證”一詞，但是依據(jù)58.113 中的要求，檢查員需要檢查驗證研究記錄：“應采用合適的分析方法進行檢測”，其中“合適的”即意味著驗證。并且FDA 的生物分析方法驗證指南中規(guī)定臨床前毒理研究也屬于驗證范圍；

      

      FDA 關于生物利用度和生物等效性要求的法規(guī)21 CFR 320第29節(jié)中規(guī)定：用于體內生物利用度研究以檢測體液或排泄物中活性藥物成分或治療成分檢測的分析方法，或用于急性藥理作用檢測的方法，應證明其具有準確性和足夠的靈敏度以及恰當?shù)木芏�，能滿足體內的活性藥物成分/治療成分或其代謝產物的實際濃度的檢測要求。

      

      02
      

      PIC/S
      

      藥品檢查協(xié)定和藥品監(jiān)察檢查合作計劃PIC/S 的使命是“領導制定、實施和維護國際性的、統(tǒng)一的藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）標準以及藥品領域檢查工作質量體系”。

      

      這一使命通過以下手段得以實施：制定和推廣統(tǒng)一的GMP 標準和指導文件；培訓主管部門、尤其是檢查員；評審檢查活動；以及促進主管部門和國際組織的合作和網絡化。目前，約有50個政府組織參加了PIC/S，包話所有的歐盟成員國。許多新的成員國還沒有按照PIC/S GMPs建立自己的GMP 法規(guī)。

      

      PIC/S 的GMP 與歐盟的GMP 指令非常相似。兩個文件都在第6.1.5 部分以相同的文字規(guī)定了分析方法驗證的要求：分析方法應經過驗證。申請上市許可的所有檢測均應按照批準的方法進行。

      

      在PIC/S 的實驗室現(xiàn)場檢查指南中包含檢查員檢查質量控制實驗室時的一些提問。這些問題包括：
      方法驗證是不是驗證總體計劃的一部分？
      有沒有通用的方法驗證SOP？
      方法驗證報告是否經過正式批準？
      是否明確驗證目的？
      是否按ICH規(guī)定的參數(shù)對每一種方法進行完整的驗證并記錄？
      是否規(guī)定了每種方法的接受限度并能符合該限度規(guī)定？

      

      03
      

      ICH
      

      ICH發(fā)起于1990 年，匯集了歐盟、日本和美國的監(jiān)管機構和這三個地區(qū)的制藥行業(yè)專家，一起討論產品注冊方面的科學和技術問題。
      


      

      ICH 出版的指導原則，有些被成員國（如歐盟）寫入法律，有些被國家權力機構（如美國FDA）推薦為指南。其中，最為重要的ICH 文件是活性藥物成分的GMP 指南。在第12章中規(guī)定了方法驗證的要求：應對分析方法進行驗證，所用方法收載于相關的藥典或其他認可的標準參考文件中的除外。所有檢測方法均應在實際使用條件下證實其適用性；實施分析驗證的程度應能反映分析的目的以及活性藥物成分的生產工藝狀況；開始驗證分析方法前，應考慮對分析設備進行適當?shù)拇_認。

      

      04
      

      美國藥典（USP）
      

      美國藥典（USP）為具體的應用制定方法，并針對FDA 監(jiān)管的行業(yè)內不同的分析特點制定通則。根據(jù)聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案501 部分的規(guī)定，USP 方法構成法定標準。USP 制定了兩個與方法驗證有關的通則。
      


      

      通則<1225>是“法定方法的驗證”。該通則中給出了用于新方法驗證的各種參數(shù)。通則中的建議可以被藥品實驗室用作自行制定方法的驗證。

      

      通則<1226>是“法定方法的確認”。該通則用于實施藥典和標準方法的實驗室。這些內容也適用于實驗室應用其他實驗室驗證過的方法。

      

      05
      

      ISO/IEC 17025
      

      同CNAS-CL01:2006《檢測和校準實驗室能力認可準則》，以上國內外法規(guī)標準中多次出現(xiàn)驗證、確認和證實三個術語，由于國內翻譯問題，經常在標準中將確認和驗證混用或等同。正確的翻譯：Verification譯成確認或證實，Validation譯成驗證，建議參考美國USP。
      


      

      導致很多實驗室認為方法確認或驗證困難重重原因有三：
      （1）法規(guī)標準的翻譯問題，導致理解存在偏差，比如CNAS-CL01:2006中5.4.2所描述的“證實”即與“確認”同義；
      （2）部分法規(guī)標準未作詳細說明，比如《實驗室資質認定評審準則》；
      （3）方法確認和方法驗證定義不清，概念搞混；

      

      

      驗證的定義
      


      

      01
      

      方法驗證（Validation of method）
      

      USP：方法驗證是一個通過實驗室研究來證明程序的性能參數(shù)符合期望的分析應用要求的過程。
      

      ICH：分析方法驗證的目的是顯示分析方法適用于它所期望的應用目的。
      FDA：方法驗證是一個闡述分析方法適合于其使用目的的過程。

      

      總體來講，方法驗證是闡明方法適合于它使用目的的一個過程，方法確認是通過已驗證的方法進行檢測的條件確實適合于該已驗證方法的過程。

      

      

      方法驗證參數(shù)和試驗
      


      

      01
      

      方法驗證的參數(shù)
      

      USP<1225>規(guī)定實驗室應采用試驗方式進行方法驗證：“應通過實驗室的研究制定成一定的分析方法驗證程序，證明方法的性能參數(shù)符合預期的分析應用要求。”不同國家和國際委員會的工作組都對方法驗證所要求的試驗作出了規(guī)定，這些在文獻中都有闡述。不幸的是，一些定義在不同的組織間差異很大。為了達到標準化的目的，ICH 來自美國、歐洲和日本的行業(yè)和監(jiān)管機構代表定義了分析方法驗證的參數(shù)、要求和方法。

      

      表1 典型化學分析方法驗證參數(shù)的選擇
      

      
    
        
      
             
            
      檢出限
      		
            
      定量限
      		
            
      回收率
      		
            
      精密度
      		
            
      選擇性
      		
            
      適用性
      		
            
      靈敏度
      		
        
      
        
      
            
      定性方法
      		
            
      S
      		
            
      +
      		
            
      -
      		
            
      -
      		
            
      -
      		
            
      +
      		
            
      +
      		
            
      -
      		
        
      
        
      
            
      C
      		
            
      +
      		
            
      -
      		
            
      -
      		
            
      -
      		
            
      +
      		
            
      +
      		
            
      -
      		
        
      
        
      
            
      定量方法
      		
            
      S
      		
            
      +
      		
            
      +
      		
            
      -
      		
            
      +
      		
            
      +
      		
            
      +
      		
            
      +
      		
        
      
        
      
            
      C
      		
            
      +
      		
            
      +
      		
            
      +
      		
            
      +
      		
            
      +
      		
            
      +
      		
            
      +
      		
        
      
        
      
            
      備注：“S”=篩選方法（Screening methods）；
               “C”=確證方法（Confirmatory methods）
      “+”=必選參數(shù)；
      		
        
      
          

      


      

      表2 國內外對方法驗證參數(shù)的要求
      

      
    
        
      
            
      參數(shù)
      		
            
      對相關參數(shù)做出要求的法規(guī)、標準
      		
        
      
        
      
            
      定量限
      		
            
      USP、ICH、ISO/IEC17025、Ch.P （2010版）、SN/T 3266-2012、《化礦金專業(yè)化學分析方法驗證程序（試行）》（CNCA）、《食品化妝品專業(yè)化學分析方法驗證程序》（CNCA）、《食品化妝品專業(yè)生物檢測方法確認（驗證）程序》（CNCA）、《化學分析方法驗證程序》（征求意見稿，AQSIQ）、《化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則》（CFDA）、《農藥產品質量分析方法確認指南》（征求意見稿，農業(yè)部）
      		
        
      
        
      
            
      檢測限/檢出限
      		
            
      不含《農藥產品質量分析方法確認指南》（征求意見稿，農業(yè)部），其他同定量限
      		
        
      
        
      
            
      準確度/正確度/回收率
      		
            
      同定量限
      		
        
      
        
      
            
      精密度
      l 重復性
      l 中間精密度
      l 再現(xiàn)性（復現(xiàn)性、重現(xiàn)性）
      		
            
      同定量限；
      不含USP，其他同定量限；
      ICH、《化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則》（CFDA）；
      同定量限
      		
        
      
        
      
            
      專屬性/選擇性/特異性
      		
            
      同定量限；幾個術語的定義存在相同或相近之處，USP、ICH稱為專屬性，ISO/IEC17025稱為選擇性，某些標準稱為特異性，某些標準將選擇性定義為包容性和排他性的組合
      		
        
      
        
      
            
      耐用性/適用性/穩(wěn)健性/穩(wěn)定性
      		
            
      不含SN/T 3266-2012和《農藥產品質量分析方法確認指南》（征求意見稿，農業(yè)部），其他同定量限；不同標準采用的術語存在差異，但其定義相同或相近
      		
        
      
        
      
            
      線性
      		
            
      同定量限
      		
        
      
        
      
            
      范圍/測定范圍
      		
            
      不含SN/T 3266-2012和《農藥產品質量分析方法確認指南》（征求意見稿，農業(yè)部），其他同定量限
      		
        
      
        
      
            
      靈敏度
      		
            
      不含《化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則》（CFDA）和《農藥產品質量分析方法確認指南》（征求意見稿，農業(yè)部），其他同定量限
      		
        
      
          

      
（1）依據(jù)GB/T 3358.2-2009《統(tǒng)計學詞匯及符號第2部分：應用統(tǒng)計》（ IDT ISO3534-2:2006）和GB/T6379.1-2004《測量方法與結果的準確度(正確度與精密度)第1部分:總則與定義》（ IDT ISO5725-1:1994）中規(guī)定“準確度”的定義為正確度和精密度的組合，而國內目前部分標準中（包括上表）的“準確度”僅等同GB/T 3358.2-2009中的“正確度”，所以上表的準確度與正確度同義，此差異主要是由于國內標準制訂引用術語不嚴謹造成。
      （2）回收率是表示準確度/正確度的一項指標；
      （3）再現(xiàn)性亦稱復現(xiàn)性、重現(xiàn)性；
      （4）由于重復性和再現(xiàn)性條件均為精密度的兩種極端條件，因此引出中間精密度這一術語，具體定義見GB/T 3358.2-2009。

      

      CNAS-CL01:2006和CNAS-CL10:2012對方法確認的具體參數(shù)描述已經與表1類似，但確認終究不是驗證，因此一般要求對非標準方法參照表1進行驗證，而標準方法的確認則適當采用簡化程序。

      

      至于每項參數(shù)的驗證試驗具體如何操作，可參考本文后的相關參考文獻，這里不做過多闡述。

      

      02
      

      方法驗證的步驟
      

      某某個具體方法的有效性應通過實驗加以證明，一般使用與常規(guī)分析的未知樣品接近的樣品或標準品進行驗證試驗。其準備和執(zhí)行應按照驗證計劃進行，最好寫成作業(yè)指導書。
      

      
        
      編輯：songjiajie2010
      
  
      

      

       
      

      




      
        
      

      

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關鍵詞：
標準
驗證

      


       
      



      

      

      

       
      

      

  
       
      

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