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      狹義的生物芯片

      放大字體  縮小字體 發(fā)布日期:2006-06-28

        狹義的生物芯片是將生物分子(寡聚核苷酸、cD-NA、基因組DNA、多肽、抗原、抗體等)固定于硅片、玻璃片、塑料片、凝膠、尼龍膜等固相介質(zhì)上形成的生物分子點陣。在待分析樣品中的生物分子與生物芯片的探針分子發(fā)生雜交或相互作用后,利用激光共聚焦顯微掃描儀對雜交信號進(jìn)行檢測和分析。在此基礎(chǔ)上發(fā)展的微流體芯片,則是將整個生化分析過程集成于芯片表面,從而實現(xiàn)對DNA、RNA、多肽、蛋白質(zhì)及其他生物成分進(jìn)行高通量檢測,它是將生命科學(xué)究中所涉及的許多分析步驟,利用微電子、微機(jī)械、化學(xué)、物理技術(shù)、傳感器技術(shù)、計算機(jī)技術(shù),使樣品檢測、分析過程連續(xù)化、集成化、微型化。
        目前應(yīng)用最廣泛的生物芯片是基因芯片(Gene Chip, DNA Chip, DNA Microarray);蛐酒腔蛲蛔兎治觥⒒驕y序、基因表達(dá)研究中的高效手段之一;蛐酒闹谱魍ǔ2捎迷缓铣苫蚝铣珊簏c樣的方法。在基因芯片中基因表達(dá)譜芯片的應(yīng)用最為廣泛,這種芯片可以檢測整個基因組內(nèi)的成千上萬個,甚至數(shù)萬個基因在mRNA表達(dá)水平的變化,但對芯片點陣的密度要求較高,目前由Affymetrix公司研制的基因表達(dá)譜芯片的點陣數(shù)可高達(dá)400000個點。表達(dá)譜芯片可以分析兩種或兩種以上不同細(xì)胞或組織來源的mRNA轉(zhuǎn)錄豐度的差異,通過計算雜交信號的比值和統(tǒng)計分析,可以獲得差異表達(dá)基因的信息,同時還可以用聚類分析算法研究在功能或表達(dá)調(diào)控上具有相關(guān)性的基因,最終為研究基因功能和基因遺傳網(wǎng)絡(luò)提供有力手段。利用基因芯片進(jìn)行基因表達(dá)的研究主要包括:陣列構(gòu)建、樣品制備、雜交、芯片掃描、芯片圖像處理和基因表達(dá)信息分析。盡管表達(dá)譜芯片在操作上較為復(fù)雜,但在基因組水平平行分析上有著基因芯片不可替代的特點。在腫瘤基因組學(xué)研究方面,基因表達(dá)譜芯片正發(fā)揮著越來越大的作用,它被廣泛地用于分析腫瘤組織與正常組織基因表達(dá)在mRNA上的差異,不僅為研究腫瘤發(fā)生機(jī)制提供了分子依據(jù),極大地推動了腫瘤分子病理學(xué)的發(fā)展。在新藥的研制過程中,高基因表達(dá)分析具有重要的作用。利用基因芯片研究疾病狀態(tài)下細(xì)胞基因表達(dá)的差異,有助于發(fā)現(xiàn)新的藥物作用靶分子;同樣基因芯片也可用于藥物作用機(jī)制、藥物篩選的研究。目前對單核苷酸多態(tài)性(Single Nuclectide Polymorphisms, SNPs)的研究為藥物基因組學(xué)的一個研究熱點。一方面可以用基因芯片大規(guī)模地篩選新的SNPs,更為重要的是藥物遺傳SNPs的研究有助于新藥的開發(fā),并最終使“個體化醫(yī)療”得以實現(xiàn)。在不遠(yuǎn)的將來,醫(yī)生可根據(jù)病人的個體基因型預(yù)測該個體對某種疾病的易感性、個體患病后治療該疾病的最好的方法、對特定藥物的敏感性等。在臨床基因診斷中,基因芯片也逐漸得以應(yīng)用,如病原微生物的基因診斷(HIV、HCV、HBV、HPV、結(jié)核分枝桿菌等)、HLA分型、BRCA1突變分析、p53突變分析、囊性纖維化疾病檢測、地中海貧血基因突變檢測等。
        用于蛋白質(zhì)功能研究及相互作用分析的生物芯片,即為所謂的蛋白芯片。蛋白芯片的制作基本上與基因芯片的制作過程類似,也基本上采用原位合成、機(jī)械點樣或共價結(jié)合的方法將多肽、蛋白、酶、抗原、抗體固定于芯片片基上。由于蛋白質(zhì)具有易于變性、不易于與固體表面結(jié)合的特點,故在蛋白芯片的制備及在蛋白質(zhì)功能及相互作用研究中的應(yīng)用等方面的報道遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及基因芯片的報道。在將蛋白質(zhì)固定在固體支持物表面時,必須保持蛋白質(zhì)的立體構(gòu)象,才能使蛋白質(zhì)探針具有生物活性。有人用微細(xì)加工的聚丙烯酰胺墊捕獲蛋白質(zhì),并用微電滬的方法加速蛋白質(zhì)的擴(kuò)散,從而將蛋白質(zhì)固定在芯片片基表面,因聚丙烯酰胺凝膠中含有水份,故可使蛋白質(zhì)保持活性。哈佛大學(xué)Gavin MacBeath等則在用含醛的硅烷試劑處理玻片,并用含有30%甘油的PBS溶解蛋白質(zhì)后,再用Affymetrix生產(chǎn)的GMS417陣列點樣機(jī)將微量蛋白質(zhì)點在玻片上,蛋白質(zhì)的伯氨基與醛形成希夫式堿而將蛋白質(zhì)以共價結(jié)合的方式附著在玻璃表面。甘油可避免水份的揮發(fā),始終使蛋白保持于水合狀態(tài)而維持其活性構(gòu)像。在孵育幾小時后,將玻片浸入含牛血清白蛋白的緩沖液中,開成BSA分子層,以減少后續(xù)反應(yīng)中蛋白質(zhì)的非特異性結(jié)合。該研究組制備了含有10800個蛋白點陣的蛋白質(zhì)芯片,并成功地用于蛋白間相互作用的過篩、蛋白激酶底物的確證小分子物質(zhì)與蛋白間相互作用的研究。耶魯大學(xué)的Heng Zhu等在克隆了酵母基因組的5800個開放閱讀框后,成功地表達(dá)及純化了他們編碼的蛋白質(zhì)。為加快酵母蛋白組的研究進(jìn)度,他們也采用了與Gavin MacBeath相同的方法制備了高密度的酵母蛋白質(zhì)芯片,并利用此芯片進(jìn)行了間相互作用的過篩及蛋白質(zhì)與磷脂間相互作用的研究。他們發(fā)現(xiàn)了許多新的與鈣調(diào)蛋白、磷脂發(fā)生作用的蛋白質(zhì),確證了與鈣調(diào)蛋白結(jié)合的蛋白模體(motif)。該研究組指出,此類蛋白芯片還可用于蛋白表達(dá)譜差異的研究,從而在蛋白組整體水平上研究疾病的發(fā)生機(jī)制,及尋找新的疾病診斷標(biāo)志物及藥物作用的新的靶分子。
        縮微實驗室(Lab-on-a-chip)的構(gòu)建是生物芯片研究的一個新的階段,是生物芯片技術(shù)發(fā)展的最終目標(biāo)。它將樣品的制備、生化反應(yīng)到檢測分析的整個過程集成化形成微型分析系統(tǒng)。現(xiàn)在,有由加熱器、微泵、微閥量控制器、微電極、電子化學(xué)和電子發(fā)光控測器等組成的芯片實驗室問世,并出現(xiàn)了將生化反應(yīng)、樣品制備、檢測和分析等部分集成的芯片。例如可以將樣品的制備和PCR擴(kuò)增反應(yīng)同時完成于一塊小小的芯片之上。再如Gene Logic公司設(shè)計制造的生物芯片可以從待檢樣品中分離出DNA或RNA,并對其進(jìn)行熒光標(biāo)記,然后當(dāng)樣品流過固定于柵欄狀微通道內(nèi)的寡聚核苷酸探針時便可捕獲與之互補(bǔ)的靶核酸序列,并應(yīng)用其自己開發(fā)的檢測設(shè)備即可實現(xiàn)對雜交結(jié)果的檢測與分析。這種芯片由于寡核苷酸探針具有較大的吸附表面積,所以可以靈敏地檢測到稀有基因的變化。同時,由于該芯片設(shè)計的微通具有濃縮和富集作用,所以可以加速雜交反應(yīng),縮短測試時間,從而降低了測試成本。由于縮微實驗室具有體積小、攜帶方便、能同時平行檢測多種生物分子的特點,在軍事醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中有著潛在的巨大的應(yīng)用價值,在戰(zhàn)區(qū)生物及化學(xué)素劑的快速檢測、戰(zhàn)創(chuàng)傷感染病原微生物的基因診斷及傷員內(nèi)臟功能損傷的早期診斷等方面都將發(fā)揮其獨特的作用。

       

       

       
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