2.1毒性作用

　　2.1.1急性中毒

　　若一次攝入殘留物的量過(guò)大，會(huì)出現(xiàn)急性中毒反應(yīng)。如在西班牙，有43個(gè)家庭的成員在一次吃了牛肝后，發(fā)生了集體食物中毒。原因是牛肝中含大量由飼料而來(lái)的鹽酸克倫特羅。1998年5月，香港居民因食用內(nèi)地供應(yīng)的豬內(nèi)臟，造成17人中毒。同時(shí)，廣東省高明市人民醫(yī)院也在一周內(nèi)接診了7例因喝豬肺湯而中毒的患者。今年1月8日和10日，浙江省兩地分別發(fā)生大量市民食物中毒事件，中毒原因?yàn)槭忻袼�吃豬肉中含有鹽酸克倫特羅。當(dāng)然急性中毒的事件發(fā)生相對(duì)來(lái)說(shuō)是很少的，藥物殘留的危害絕大多數(shù)是通過(guò)長(zhǎng)期接觸或逐漸蓄積而造成的。

　　2.1.2過(guò)敏反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)

　　一些抗菌藥物如青霉素、磺胺類(lèi)藥物、四環(huán)素及某些氨基糖甙類(lèi)抗生素能使部分人群發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。過(guò)敏反應(yīng)癥狀多種多樣，輕者表現(xiàn)為麻疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛及蜂窩織炎等。嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)過(guò)敏性休克，甚至危及生命。當(dāng)這些抗菌藥物殘留于肉食品中進(jìn)入人體后，就使部分敏感人群致敏，產(chǎn)生抗體。當(dāng)這些被致敏的個(gè)體再接觸這些抗生素或用這些抗生素治療時(shí)，這些抗生素就會(huì)與抗體結(jié)合生成抗原抗體復(fù)合物，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。英國(guó)一對(duì)青霉素高度敏感的病人，食用約含10IU/ml青霉素的商品牛奶后，發(fā)生了變態(tài)反應(yīng)。1984年，美國(guó)一45歲婦女產(chǎn)生了變態(tài)反應(yīng)，是由于食用了含青霉素的冷凍正餐。

　　2.1.3三致作用

　　即致癌、致畸、致突變作用。藥物及環(huán)境中的化學(xué)藥品可引起基因突變或染色體畸變而造成對(duì)人類(lèi)的潛在危害。如苯并咪唑類(lèi)抗蠕蟲(chóng)藥，通過(guò)抑制細(xì)胞活性，可殺滅蠕蟲(chóng)及蟲(chóng)卵，抗蠕蟲(chóng)作用廣泛。然而，其抑制細(xì)胞活性的作用使其具有潛在的致突變性和致畸性。許多國(guó)家認(rèn)為，在人的食物中不能允許含有任何量的已知致癌物。對(duì)曾用致癌物進(jìn)行治療或飼喂過(guò)的食品動(dòng)物，屠宰時(shí)其食用組織中不允許有致癌物的殘留。當(dāng)人們長(zhǎng)期食用含三致作用藥物殘留的動(dòng)物性食品時(shí)，這些殘留物便會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生有害作用，或在人體中蓄積，最終產(chǎn)生致癌、致畸、致突變作用。近年來(lái)人群中腫瘤發(fā)生率不斷升高，人們懷疑與環(huán)境污染及動(dòng)物性食品中藥物殘留有關(guān)。如雌激素、硝基呋喃類(lèi)、砷制劑等都已被證明具有致癌作用，許多國(guó)家都已禁止這些藥物用于食品動(dòng)物。

　　2.1.4對(duì)胃腸道菌群的影響

　　正常機(jī)體內(nèi)寄生著大量菌群，如果長(zhǎng)期與動(dòng)物性食品中低劑量的抗菌藥物殘留接觸，就會(huì)抑制或殺滅敏感菌，耐藥菌或條件性致病菌大量繁殖，微生物平衡遭到破壞。使機(jī)體易發(fā)感染性疾病，而且由于耐藥而難以治療。Mokhtar報(bào)道，感染血吸蟲(chóng)的27位病人，在用吡喹酮治療前后對(duì)結(jié)腸的菌叢進(jìn)行了評(píng)價(jià)，在治療后的48h，需氧菌和類(lèi)大腸桿菌記數(shù)有顯著增加。

　　2.2細(xì)菌耐藥性增加

　　近些年來(lái)，由于抗菌藥物的廣泛使用，細(xì)菌耐藥性不斷加強(qiáng)，而且很多細(xì)菌已由單藥耐藥發(fā)展到多重耐藥。飼料中添加抗菌藥物，實(shí)際上等于持續(xù)低劑量用藥。動(dòng)物機(jī)體長(zhǎng)期與藥物接觸，造成耐藥菌不斷增多，耐藥性也不斷增強(qiáng)�？咕�藥物殘留于動(dòng)物性食品中，同樣使人也長(zhǎng)期與藥物接觸，導(dǎo)致人體內(nèi)耐藥菌的增加。如今，不管是在動(dòng)物體內(nèi)，還是在人體內(nèi)，細(xì)菌的耐藥性已經(jīng)達(dá)到了較嚴(yán)重的程度。據(jù)日本明治制藥1996年統(tǒng)計(jì)，從動(dòng)物分離的沙門(mén)氏菌，耐四環(huán)素的比例分別為：家禽10、豬58、牛85;耐鏈霉素的比例分別為：家禽8.8、豬44、牛34。劉永先等報(bào)道了1998年延安地區(qū)1230株臨床分離菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥性。G 菌對(duì)青霉素的耐藥率達(dá)98，對(duì)頭孢菌素耐藥率為10"20。G-菌對(duì)氨芐青霉素的耐藥率為80，對(duì)頭孢菌素的耐藥率為30，對(duì)氟喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥率為10"20。李春梅等從臨床標(biāo)本中分離的耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)對(duì)青霉素G、氨芐青霉素、頭孢噻吩、慶大霉素、環(huán)丙沙星、林可霉素及紅霉素均高度耐藥。

　　現(xiàn)在人們很關(guān)注的一個(gè)問(wèn)題是動(dòng)物病原菌的耐藥基因是否會(huì)傳遞給人類(lèi)病原菌。因?yàn)橐呀?jīng)證實(shí)，人與人之間、動(dòng)物與動(dòng)物之間均存在耐藥基因的傳遞問(wèn)題。如那些本身與抗生素沒(méi)有直接接觸，但卻與正在或曾與抗生素接觸的人是近鄰的人，均發(fā)現(xiàn)攜帶有大量耐藥質(zhì)粒。而住在世界上從未使用過(guò)抗生素地區(qū)的人群體內(nèi)，也發(fā)現(xiàn)了這些質(zhì)粒。動(dòng)物的情況也與人相似。而關(guān)于人和動(dòng)物之間耐藥質(zhì)粒的傳遞問(wèn)題，一直存在著爭(zhēng)論。但有一些實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了耐藥基因是可以在人和動(dòng)物之間相互傳遞的。StuartLevy用攜帶標(biāo)記耐氯霉素和四環(huán)素類(lèi)藥物pSL222-6質(zhì)粒的鳥(niǎo)源大腸桿菌菌株感染了兩只母雞，然后他對(duì)曾與這些雞有接觸的人進(jìn)行了兩個(gè)月的研究，結(jié)果在兩人中發(fā)現(xiàn)了上述質(zhì)粒。Hunter等從應(yīng)用阿普拉霉素多年的豬場(chǎng)的仔豬糞便、周?chē)�環(huán)境、牛舍、牧場(chǎng)主的糞便中分離到了對(duì)阿普拉霉素耐藥的大腸桿菌，這些耐藥菌株中都含有一個(gè)相似的大約為62kb編碼對(duì)阿普拉霉素耐藥的質(zhì)粒，而且這些質(zhì)�？梢韵嗷�傳遞。1997年日本發(fā)生O-157大腸桿菌風(fēng)波及沙門(mén)氏菌中毒事件，后證明與畜禽致病菌及其耐藥性有關(guān)。

　　2.3對(duì)臨床用藥的影響獸藥殘留給機(jī)體帶來(lái)毒性，并使細(xì)菌耐藥性增加，影響著臨床常規(guī)用藥，乃至引起病人的生命危險(xiǎn)。主要有以下幾方面。

　　2.3.1給臨床診治疾病帶來(lái)困難

　　長(zhǎng)期接觸某種抗生素，可使機(jī)體體液免疫和細(xì)胞免疫功能下降，以致引發(fā)各種病變，引起疑難病癥，或用藥時(shí)產(chǎn)生不明原因的毒副作用，給臨床診治帶來(lái)困難。臨床上使用芐丙酮香豆素時(shí)，常可能導(dǎo)致出血。婦女常出現(xiàn)月經(jīng)過(guò)多、經(jīng)期紊亂、性功能紊亂等癥，且久治不愈。引起這些病癥的一個(gè)重要原因是肉食品中維生素E的殘留，為維生素E可對(duì)維生素K產(chǎn)生拮抗作用所致。臨床醫(yī)生一般難以考慮到這一點(diǎn)。維生素E在畜牧生產(chǎn)中稱(chēng)為萬(wàn)能維生素，對(duì)于畜禽的生長(zhǎng)、保育均有很重要的作用，投放量大，引起的殘留量也大。肉制品、臟器及蛋中均有較多殘留。

　　2.3.2抗菌藥物失效，使醫(yī)療費(fèi)用過(guò)高，社會(huì)負(fù)擔(dān)加重

　　臨床致病菌耐藥性的不斷增加，使抗生素的藥效越來(lái)越低，使用標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量已經(jīng)不能起到防病治病的作用，必須不斷加大劑量才可能有效。而且，在治療感染性疾病時(shí)，醫(yī)生第一次開(kāi)的抗菌藥物往往失敗，病人只好再試幾種藥物，使醫(yī)療費(fèi)不斷增加。辛西亞.吉伯特曾給一位腎病患者以種種抗生素，但令人絕望的是，無(wú)論何種片劑、膠囊或注射劑��從普通的氨芐青霉素到最優(yōu)級(jí)的試驗(yàn)新藥teicoplanin，病人的血液中仍然含有大量腸道球菌，肆無(wú)忌憚，這些細(xì)菌慢慢導(dǎo)致紅細(xì)胞中毒，最后病人由于其血液受大量細(xì)菌感染而死亡。在動(dòng)物養(yǎng)殖中，發(fā)生感染性疾病時(shí)，若試用幾種抗菌藥物均無(wú)效，不但加大了飼養(yǎng)成本，更由于病程延長(zhǎng)，影響了動(dòng)物的生產(chǎn)性能，使養(yǎng)殖利潤(rùn)下降，甚至血本無(wú)歸。

　　2.3.3給新藥開(kāi)發(fā)帶來(lái)壓力

　　由于藥物濫用，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的速度不斷加快，耐藥能力也不斷加強(qiáng)。這使得抗菌藥物的使用壽命也逐漸變短。要求不斷開(kāi)發(fā)新的品種以克服細(xì)菌的耐藥性。細(xì)菌的耐藥性產(chǎn)生越快，臨床對(duì)新藥的要求也越快。然而要開(kāi)發(fā)出一種新藥并非易事。以往，制藥公司憑偶然發(fā)現(xiàn)新的抗生素。他們要求去異鄉(xiāng)旅行的雇員把當(dāng)?shù)氐哪嗤翗悠穾Щ厝�。這樣，待在總部的化學(xué)家們便可篩選出由土壤微生物制造出的抗生素。然而，土壤中的抗生素不是無(wú)窮的，尋找到新的抗生素越來(lái)越困難。近十幾年來(lái)喹諾酮類(lèi)藥物的崛起，似乎使人們看到了戰(zhàn)勝細(xì)菌的曙光，增強(qiáng)了人們通過(guò)化學(xué)合成和結(jié)構(gòu)修飾找到新的抗菌藥物的信心。但是，喹諾酮類(lèi)藥物的廣泛應(yīng)用，使細(xì)菌也很快產(chǎn)生了耐藥性，在我國(guó)情況尤為嚴(yán)重。據(jù)估計(jì)，人大腸桿菌約有50產(chǎn)生了耐藥性，動(dòng)物比例則更高。研制化學(xué)合成抗菌藥周期長(zhǎng)，技術(shù)要求高，投資大，命中率低。1個(gè)新品種從開(kāi)始研制到臨床應(yīng)用大約需要1億美元以上。很多制藥公司已不傾向于通過(guò)化學(xué)合成尋找新抗藥物，轉(zhuǎn)而把目光聚集到海底和原始叢林，重新搜尋天然抗菌藥物。

　　新抗菌藥開(kāi)發(fā)的速度減慢，而細(xì)菌的耐藥性不斷加快，這是一種危險(xiǎn)的傾向。

　　2.4獸藥殘留與環(huán)境

　　動(dòng)物用藥以后，藥物以原形或代謝物的形式隨糞、尿等排泄物排除，殘留于環(huán)境中。隨著世界各國(guó)環(huán)保意識(shí)的增強(qiáng)，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注獸藥在環(huán)境中的蓄積、轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)化和對(duì)各種生物及人類(lèi)健康的影響，并在國(guó)際上形成了一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。

　　絕大多數(shù)獸藥排入環(huán)境以后，仍然具有活性，會(huì)對(duì)土壤微生物、水生生物及昆蟲(chóng)等造成影響。HamscherG[21]等報(bào)道，在用動(dòng)物排泄物施肥的土壤的0"40cm的表層，檢測(cè)到了土霉素和氯四環(huán)素的殘留，其最大濃度竟分別高達(dá)32.3mg/kg和26.4mg/kg。Abdel-NasserM等研究了不同植物提取物中的藥物殘留對(duì)微生物的影響，分別用己烷、乙醚、甲醇和水提取了番石榴葉、大蒜尖、小麥秸桿、甘蔗葉等12種植物中的藥物殘留，除了每種植物的水提取物外，其它試劑提取物均有抗微生物效應(yīng)，大多數(shù)植物的醚提取物的抗微生物效應(yīng)最高，而且這些提取物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抑制效應(yīng)比革蘭氏陰性菌強(qiáng)。DijekPV等發(fā)現(xiàn)，21種飼料添加的抗菌藥物對(duì)土壤和水中的36種典型的微生物只有7種敏感，其他29種微生物對(duì)這些畜禽常用抗菌藥都有天然的耐藥性。環(huán)境對(duì)藥物還有稀釋作用。因此，抗菌藥殘留對(duì)環(huán)境微生物生態(tài)的影響應(yīng)該很小。低劑量的抗菌藥長(zhǎng)期排入環(huán)境中，會(huì)造成敏感菌耐藥性的增加。耐藥基因不但可以貯存于水環(huán)境中，而且可以通過(guò)水環(huán)境擴(kuò)展和演化。WollenbergerL等報(bào)道畜禽常用抗菌藥甲硝唑、喹乙醇、萘啶酸、土霉素、泰牧霉素、泰樂(lè)菌素對(duì)甲殼細(xì)水蚤的作用，發(fā)現(xiàn)喹乙醇對(duì)甲殼細(xì)水蚤的急性毒性最強(qiáng)，對(duì)水環(huán)境有潛在的不良作用。Strong等報(bào)道了阿維菌素，伊維菌素和美倍霉素在糞便中能保持8周的活性，對(duì)草原中的多種昆蟲(chóng)及堆肥周?chē)�的多種昆蟲(chóng)都有強(qiáng)大的抑制或殺滅作用。

　　進(jìn)入環(huán)境中的獸藥殘留，在多種環(huán)境因子的作用下，可產(chǎn)生轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)化或在動(dòng)植物中富積。StumpfM等檢測(cè)了生活廢水灌溉植物之后的流出液中的多種藥物殘留，各種藥物殘留的平均濃度范圍多在0.1"1mg/L之間，藥物隨廢水通過(guò)這些植物之后，其濃度下降了12"90，殘留的藥物繼續(xù)進(jìn)入河流，對(duì)河流造成污染，河水中藥物的平均濃度范圍在0.02"0.04mg/L之間，而最大濃度達(dá)到0.5mg/L。CoatsJR等通過(guò)模型生態(tài)系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)己烯雌酚、氯羥吡啶在環(huán)境中降解很慢，但只有己烯雌酚可觀(guān)察到生物富積現(xiàn)象;吩噻嗪很容易生物降解;而磺胺二甲嘧啶相對(duì)較易生物降解，只在一些生物中有低水平蓄積。